Análisis genómico del Síndrome de Down

Comprendiendo el síndrome de Down

El síndrome de Down es un padecimiento en el cual, el paciente cuenta con un cromosoma extra. Lo normal es tener 23 pares de cromosomas, es decir, 46 cromosomas en total, en los pacientes con síndrome de Down hay una tercera repetición del cromosoma 21. A esto se le conoce como trisomía, por lo que el síndrome de Down también se conoce como trisomía 21. Esta copia extra cambia la manera en que se desarrolla el cuerpo y el cerebro del bebé, lo que puede causar tanto problemas mentales como físicos. [1,2]

Tipos de síndrome de Down

Hay tres tipos de síndrome de Down. Por lo general no se puede distinguir entre un tipo y el otro sin observar los cromosomas porque las características físicas y los comportamientos son similares: [1,3]

• Trisomía 21: La mayoría de las personas con síndrome de Down tienen trisomía 21. Con este tipo de síndrome de Down, cada célula del cuerpo tiene tres copias separadas del cromosoma 21. [1,3]
• Síndrome de Down por translocación: Ocurre cuando hay una parte o un cromosoma 21 entero extra presente, pero ligado o “translocado” a un cromosoma distinto en lugar de estar en un cromosoma 21 separado, esto representa a una minoría de los pacientes. [1,3]
• Síndrome de Down con mosaicismo: Para los pacientes con síndrome de Down con mosaicismo, algunas de las células tienen 3 copias del cromosoma 21, pero otras tienen las típicas dos copias del cromosoma 21. Estos pacientes pueden tener las mismas características que otros pacientes con síndrome de Down. Sin embargo, pueden tener menos características de la afección debido a la presencia de algunas células con la cantidad normal de cromosomas. [1,3]

Problemas comunes

Muchas personas con síndrome de Down tienen rasgos faciales típicos y ningún otro defecto de nacimiento mayor. Sin embargo, otras pueden tener uno o más defectos de nacimiento mayores u otros problemas médicos. Algunos de los problemas de salud más comunes entre los niños con síndrome de Down son: [1,3]

• Pérdida auditiva.
• Apnea del sueño obstructiva.
• Infecciones de oído.
• Enfermedades de los ojos, como cataratas, y problemas de los ojos que requieren anteojos.
• Defectos cardiacos presentes desde el nacimiento.

Diagnóstico

Hay dos tipos básicos de pruebas disponibles para detectar el síndrome de Down durante el embarazo. Las pruebas de detección son uno de los tipos, y las pruebas de diagnóstico son el otro. [1]

Pruebas de detección

Las pruebas de detección suelen incluir una combinación de pruebas de sangre, que miden la cantidad de varias sustancias en la sangre de la madre (por ejemplo, la prueba de alfafetoproteína en suero materno o MS-AFP, la de detección triple o la de detección cuádruple) y una ecografía, que crea una imagen del bebé. En la ecografía, una de las cosas que el técnico observa es el líquido que hay detrás del cuello del bebé. La presencia de líquido extra en esta región podría indicar que hay un problema genético. [1, 4]

Otra prueba relativamente nueva es la detección de ciertos problemas cromosómicos, incluido el síndrome de Down, analiza la sangre de la madre a fin de detectar los pequeños pedazos del ADN del bebé en gestación que circulan por la sangre de la madre. Esta prueba se recomienda para las mujeres que tienen más probabilidades de tener un embarazo afectado por el síndrome de Down. Esta prueba normalmente se lleva a cabo en el primer trimestre. [1, 4]

Pruebas de diagnóstico

Las pruebas de diagnóstico suelen hacerse para confirmar el diagnóstico de síndrome de Down después de que se hayan obtenido resultados positivos en una prueba de detección. Los tipos de prueba de diagnóstico incluyen: [1, 4]

• El muestreo de vellosidades coriónicas, que examina material proveniente de la placenta.
• La amniocentesis, que examina el líquido amniótico.
• Cordocentesis, también llamada muestra percutánea de sangre del cordón umbilical, que examina la sangre del cordón umbilical.

Pero estas no son las únicas pruebas disponibles, conforme más se desarrolla la tecnología, es posible utilizar nuevos métodos para la detección y el diagnóstico de enfermedades genéticas. Una de estas nuevas técnicas se basa en el uso de plataformas de hibridación genómica comparativa en microarrays (aCGH). Una herramienta que en un principio se había desarrollado para la detección de alteración genómicas en cáncer, llegó a revolucionar el campo de la citogenética. La metodología se basa en la cohibridación del ADN que se está trabajando y ADN control, ambos marcados con diferentes fluorocromos a un soporte sólido que contiene fragmentos de ADN inmovilizados, denominados sondas. La competición de la hibridación es el factor clave que permite observar las ganancias o pérdidas de material genético en la muestra del paciente con respecto al control. Esta herramienta ha apoyado ampliamente en el diagnóstico de alteraciones genéticas como lo es la del síndrome de Down. [4]

Análisis genómico

Lo que esta tercera copia acaba provocando a nivel genético es una sobreexpresión de los genes lo que crea un desequilibrio en el modo en que estos actúan para conseguir el desarrollo y funcionamiento normal de las células y del organismo en su conjunto. [2,3] En las últimas décadas la investigación se ha dedicado a comprender las bases moleculares por las que la sobreexpresión de estos genes provoca las alteraciones fenotípicas propias del síndrome. Para esto se han estado basando en los siguientes principios: [2]

• Los genes específicos del cromosoma 21 mostrarán efectos debidos a la dosis de gen, es decir, al haber 3 copias de un gen en lugar de solo 2, habrá un incremento de hasta 50% en los niveles de ARN y de las proteínas derivadas de cada gen. [2]
• Algunos de estos incrementos provocarán perturbaciones en las vías y en los procesos celulares en los cuales los productores de estos genes intervienen. 
• Las perturbaciones pueden formar una cadena afectando a procesos celulares no directamente ligados al cromosoma 21, éstas inducen anomalías en el desarrollo de diversos órganos, tejidos y sistemas del organismo. [2]

Una de las principales diferencias que separa al síndrome de Down del resto de otras formas de discapacidad intelectual, es que en sí, no hay una función anómala del gen o una falta en la función, sino que, la trisomía 21 únicamente produce un exceso de copias, es un incremento en la actividad de aproximadamente 1.5 veces más en cada gen del cromosoma. El problema es que este incremento se extiende a un largo número de genes, lo que en sí aumenta la probabilidad de que queden involucradas múltiples vías y redes funcionales en las que los productos de estos genes intervienen, que contribuyen a la actividad celular. [2]

Secuencia del cromosoma 21: La secuencia parcial del cromosoma 21 fue publicada en el año 2000 como parte de la investigación del Proyecto del Genoma Humano. Lo que se mostró en el cromosoma fue una composición de 33.5 millones pb de ADN en su brazo largo y 285 mil en su brazo corto. En esta publicación se calculó la existencia de 225 genes, investigaciones posteriores y más precisas elevaron el número de genes a 364. [2,3]

Entre los genes que caen dentro del cromosoma 21 se encuentran 7 genes de procesamiento de ARN, 4 genes involucrados en la vía del proteosoma, 7 en el metabolismo monocarbonado y la metilación, 14 que codifican para las MAP-quinasas y la vía de calcio/calcineurina. Otros 14 genes que codifican para factores de transcripción, 8 genes responsables de adhesión y unión celular y 14 genes involucrados en la generación de energía en mitocondrias y del metabolismo de las especies reactivas de oxígeno, entre otros cuantos. De los mencionados, todos tienen un papel importante y de verse modificados pueden causar severas afecciones. Ya que como se ha mencionado en múltiples ocasiones, aunque no haya una expresión “incorrecta” de estos genes, la sobreexpresión puede ser igual de responsable de causar problemas, desequilibrando el importante balance de los procesos celulares [2,4]

Manifestaciones clínicas

Hay varios genes en la región crítica del síndrome de Down, uno de los más importantes y que suele aparecer y diferentes afecciones es el gen DYRK1A (21q22.13), que se expresa en el sistema nervioso en desarrollo y durante la adultez. Su función principal se basa en inhibir la proliferación celular, además de la promoción de la diferenciación neuronal prematura. Algunos estudios, en ratones, han demostrado que la sobreexpresión de este gen provoca problemas de aprendizaje graves al igual que defectos en la memoria espacial. Otro gen cuya expresión afecta a las mismas áreas es el gen SIM2, un factor de transcripción y principal regulador de desarrollo. La molécula de adhesión del síndrome, (DSCAM, 21q22.2) se expresa principalmente en dendritas neuronales y contribuye con la plasticidad sináptica, el tema es que cuando se sobre expresa, inhibe la ramificación de las dendritas neuronales del hipocampo. [3]

Pero también hay genes fuera de la región crítica, como por ejemplo el gen (SYNJ1, 21q22.2) que codifica para una proteína formadora de vesículas en la sinapsis neuronal y juega un papel importante en la neurotransmisión, cuya sobreexpresión una vez más causa problemas en el área de memoria y aprendizaje. Junto a estos problemas, los pacientes con síndrome de Down también son más propensos al desarrollo temprano de Alzheimer. Esto se debe a la sobreexpresión del gen APP, cuya proteolisis genera amiloide 𝛽, que es el principal componente de las placas amiloides en cerebros de pacientes con Alzheimer y cuyas mutaciones de tipo duplicaciones tienen una fuerte relación con su inicio temprano. [3]

Además de las afección del sistema nervioso, uno de los signos más claros del síndrome de Down se observan en las características craneofaciales, donde se observa microcefalia, occipital plano, braquicefalia, cara pequeña, entre otros. Estudios en ratones han revelado un patrón craneofacial de anormalidades similares a las mencionadas, incluso se obtuvo un candidato responsable de estas características. Se trata de la región que contiene el gen ETS2 (21q22.2) cuya sobreexpresión mostró una asociación con estas alteraciones esqueléticas. [3]

Fuera de los múltiples padecimientos causados por la sobreexpresión de genes, también hay ciertas cosas benéficas que se han encontrado. Una de ellas es que el riesgo para el desarrollo de tumores sólidos es menor en pacientes con síndrome de Down. Esto se observó en ratones modificados, donde los ratones trisómicos mostraban una clara reducción en la frecuencia de tumores. También aquí se encuentra involucrado el gen ETS2, ya que inhibe el crecimiento de tumores cuando se expresa en 3 copias, y cuando se expresaba en solo 2 copias, la tasa de tumores aumentaba. Recientemente también se postuló que una disminución en la angiogénesis podría impedir el crecimiento de tumores en por la sobreexpresión de genes como DSCR1 que ha mostrado inhibir la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento vasculo endotelial. Otros genes que han disminuido la angiogénesis en modelos ratones incluyen a ADAMTS1, ERG, JAM2 y PTT G1IP. [3]

El estudio de todos los genes involucrados en el síndrome de Down y cómo es que su sobreexpresión afecta a los distintos procesos celulares sigue siendo un tema central de discusión que ofrece grandes retos que superar. No se sabe aún con claridad qué tan lejos llegan estos efectos y que otros genes son sensibles a las dosis implicadas en el fenotipo de estos pacientes. Algo que sí es claro es que varias de estas manifestaciones clínicas son multifactoriales, es decir, que no hay un único gen responsable de su presentación, sino que son principalmente las interacciones entre los distintos genes, lo cual es uno de los factores que más complejidad aporta a la fisiopatología subyacente de esta enfermedad. [1,2,3,4]

Referencias

1. CDC, Información sobre el síndrome de Down, [Internet], CDC, 2020, [consultado el 14 de septiembre 2022], disponible en: https://www.cdc.gov/ncbddd/spanish/birthdefects/downsyndrome.html
2. Fundación iberoamericana Down21, El cromosoma 21, [Internet], Down21, 2005, [consultado el 14 de septiembre 2022], disponible en: https://www.down21.org/informacion-basica/76-que-es-el-sindrome-de-down/133-el-cromosoma-21.html
3. Díaz Cuellar S, Yokoyama Rebollar E, Del Castillo Rui V., Genómica del síndrome de Down, Acta pediatr. Méx, [Internet], 2016, [consultado el 14 de septiembre 2022], 37(5), disponible en: https://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0186-23912016000500289
4. Palacios Verdú M.G., Pérez Jurado L.A., Nuevas metodologías en el estudio de enfermedades genéticas y sus indicaciones, Ped. Int., [Internet], 2014, [consultado el 14 de septiembre 2022], pp. 515-528, disponible en: https://cdn.pediatriaintegral.es/wp-content/uploads/2014/xviii08/02/515-528.pdf