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La problemática

La diabetes es una de las enfermedades más prevalentes en la población mundial en la actualidad. En la última década su prevalencia ha aumentado a nivel mundial y se estima que 463 millones de adultos son diabéticos, si esta tendencia continúa para 2045 se estima que 700 millones de adultos padecerán esta condición. [1] El incremento en el número de casos puede atribuirse a una mayor incidencia de factores de riesgo como el estilo de vida sedentario, el consumo de dieta con alta densidad energética proveniente de carbohidratos simples, obesidad y el aumento en la esperanza de vida. [2] La Diabetes Mellitus (DM) se define como un conjunto heterogéneo de patologías endocrinas cuya característica principal es la hiperglucemia secundaria a la alteración en la producción de insulina, o bien, a la resistencia de los tejidos periféricos a su acción. Está a su vez está dividida en diferentes tipos, Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) y Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). [3] La DM tiene un impacto negativo en la calidad de vida de aquellos que la padecen, pues se asocia con complicaciones agudas que pueden tener consecuencias neurológicas permanentes o poner en riesgo la vida; también tiene complicaciones crónicas micro y macrovasculares secundarias al depósito de metabolitos de la glucosa y al daño inflamatorio, las más frecuentes son la retinopatía diabética, nefropatía, polineuropatía diabética y la lesión vascular generalizada. Recientemente se ha estudiado el deterioro cognitivo secundario a diabetes y se ha reconocido como una complicación crónica resultante del descontrol metabólico. [1]

En la DM2 se desarrollan complicaciones micro y macrovasculares secundarias a la exposición crónica tisular a hiperglucemia. [1] El factor principal que fomenta estas complicaciones es el daño vascular generalizado, ocasionado por la acumulación de metabolitos de la glucosa y el daño al endotelio resultante del estado de inflamación crónica debido a la glucotoxicidad. Estas alteraciones endoteliales se relacionan con problemas en el aprendizaje, memoria, atención y eventualmente desarrollo de demencia en pacientes con DM2. [4] 

¿Qué es la memoria?

Para entender exactamente qué problemas está provocando la DM2 en la memoria y el aprendizaje, primero tenemos que entender lo que es la memoria desde un punto de vista fisiológico. La memoria puede ser definida como el proceso involucrado en la adquisición, almacenamiento, codificación y recuperación de información. Por lo que es una función cognitiva esencial para la supervivencia de un organismo y el mantenimiento de una buena calidad de vida. Aunque hay varios neurotransmisores involucrados en la función de la memoria, se ha observado que el sistema catecolaminérgico está asociado de manera importante con condiciones patológicas relacionadas a un déficit de memoria. Las principales vías catecolaminérgicas neuronales se originan de los cuerpos celulares de neuronas dopaminérgicas localizadas en el mesencéfalo. Estas se dividen en 3 grupos, nigroestriatal, mesocorticolímbico y tuberohipofisario. La mayoría de la dopamina cerebral se encuentra en el cuerpo estriado, originándose en la subtantia nigra, que está involucrada en el control del comportamiento motivado y en los aspectos procedimentales del movimiento. Las fuentes principales límbicas y corticales de dopamina son cuerpos celulares localizadas en el área tegmental ventral (ATV), que tienen roles esenciales en las funciones cognitivas, como la regulación emocional, motivación y recompensa. Los cuerpos celulares de neuronas noradrenérgicas se encuentran en el locus coeruleus (LC), localizado en el piso lateral del cuarto ventrículo. El LC inerva todas las regiones cerebrales incluida el prosencéfalo, el tronco encefálico, el cerebelo y las estructuras límbicas (como el hipocampo, la amígdala y el tabique). Las entradas catecolaminérgicas del LC y el ATV regulan varios aspectos de la memoria, desde la adquisición hasta la consolidación (estabilización relativa a largo plazo), la persistencia de la memoria y la reconsolidación. [5]

Imagen 1. Imagen de un cerebro generada con Meta IA

En términos sencillos, la memoria se divide principalmente en corto y largo plazo. La memoria a corto plazo, también conocida como operativa o de trabajo, es limitada y se descompone en cuatro partes principales, la agenda visoespacial, el almacén episódico, el bucle fonológico y el sistema ejecutivo. Esto hace referencia principalmente al mantenimiento activo de información en un sistema especializado en integrar, controlar y regular el sistema de memoria operativa. Por otro lado, la memoria a largo plazo o consolidación retiene información por mucho más tiempo. Está implicada en el reconocimiento consciente de lugares o cosas. Además, comprende todo el conocimiento recolectado a lo largo de la vida, utilizado en cosas como el lenguaje. Finalmente se caracteriza por el almacenamiento inconsciente de información, como sería por ejemplo andar en bicicleta. [5]

Causas del déficit

Los pacientes diabéticos tienen menor desempeño en la aplicación de los seis dominios cognitivos, los cuales son la atención compleja, las funciones ejecutivas, el aprendizaje y memoria, el lenguaje, la habilidad viso-perceptiva y la cognición social. [6] El mayor déficit está en las áreas de procesamiento de información, eficiencia psicomotriz, funciones ejecutivas y aprendizaje verbal. [7] Se ha reportado que, a lo largo de su vida, 44% de los pacientes diabéticos presentarán problemas de atención y 50% de memoria; [6] estos déficits disminuyen la calidad de vida de los pacientes y tienen un impacto económico en las instituciones de salud encargadas de brindarles atención, pues tienden a ser de carácter crónico y progresivo. [8] 

La asociación de DM2 con obesidad y alteraciones metabólicas como la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia también juega un rol importante en el desarrollo del deterioro cognitivo. [9] El incremento en los adipocitos altera los sistemas de regulación de la respuesta a hormonas induciendo la resistencia tisular a su acción, especialmente en el caso de leptina e insulina. La resistencia a leptina evita la sensación de saciedad y la resistencia a insulina evita el aprovechamiento adecuado de la glucosa generando hiperglucemia. Esta disrupción hormonal tiene un efecto a nivel sistémico haciendo de la obesidad un factor predisponente para alteraciones en todos los sistemas, especialmente en el SNC. [10] La hipertrigliceridemia y el alto consumo de ácidos grasos saturados juegan un papel vital en la activación temprana de las vías inflamatorias pues éstas moléculas lipídicas interactúan con el receptor tipo toll 4 (TLR4) y activan el gen de respuesta primaria a diferenciación mieloide (My88) [11] que lleva a la activación del Factor nuclear Kappa B (NF-κB) en los astrocitos, éste a su vez, promueve la formación de citocinas proinflamatorias como la Interleucina-1β (IL-1β), el Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α) y la Interleucina-6 (IL-6), ocasionando una alteración en la expresión proteica y atentando contra la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE). [12] La inflamación neuronal se asocia con el deterioro cognitivo, especialmente el aprendizaje y la memoria. El TNF-α es una citocina importante generada durante la neuroinflamación. Estudios previos indicaron que el TNF-α altera la memoria dependiente del hipocampo, incluidos el miedo contextual y los recuerdos espaciales. El TNFα regula negativamente la recuperación y la reconsolidación de la memoria dependiente del hipocampo. [13] Este estado proinflamatorio se asocia con un incremento en la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) como resultado de un aumento en la respiración mitocondrial y al aumento en la expresión de la enzima NADPH oxidasa. [14] Se ha comprobado que éstas alteraciones tienen un impacto considerable en el hipocampo, que es un área cerebral clave para la memoria y el aprendizaje. [15] Es posible que parte del déficit presente específicamente en ésta área también esté asociado a un aumento en los niveles de Aβ secundario al exceso de lípidos circulantes y a las consecuentes alteraciones en la BHE. [16] 

Imagen 2: Diagrama representativo de deterioro cognitivo

Los altos niveles de colesterol LDL y los bajos niveles de colesterol HDL son factores de riesgo para la presencia de disfunción endotelial y alteraciones en la perfusión tisular, que tienen como resultado cambios estructurales a nivel cerebral e inducen el desarrollo de deterioro cognitivo. [17] El colesterol HDL está implicado en la remoción de depósitos endoteliales de lipoproteínas de baja densidad en el cerebro mediante la apolipoproteína E (APOE) y los proteoglicanos heparán sulfato en el espacio subendotelial de la microvasculatura cerebral. Adicionalmente, las partículas de HDL, tienen capacidad inhibitoria de las partículas oxidadas de LDL sobre la relajación arterial dependiente del endotelio, además, impiden la expresión de moléculas de adhesión endotelial inducidas por citocinas. [18]

Además de los desbalances moleculares, también se pueden identificar diversos grados de atrofia cerebral y cambios extensos en las fibras blancas comunicantes en pacientes con DM2, estos son independientes de la edad y están relacionados con los años de evolución de la enfermedad y el control metabólico. Al compararse con sujetos sanos, aquellos con DM2 presentaron reducción del volumen cerebral total, de 0.5 % hasta 2.0%, evidenciando un fenómeno de envejecimiento cerebral prematuro. [19]

Aunado a esto, se ha encontrado que la DM2 se asocia con disminución en el grosor de la corteza cerebral en los lóbulos frontal y temporal, el núcleo caudado y el putamen. Esto impacta en el desempeño visoespacial, la planeación motora y funciones ejecutivas. El grado de afectación estará directamente relacionado con el grado de atrofia en cada estructura y puede correlacionarse con el grado de descontrol metabólico del paciente. [20] 

Se han encontrado también anormalidades consistentes con cambios en la mielinización, independientes a la edad. Estos cambios inducen un aumento en el nivel de difusión media en el fascículo uncinado, fascículo longitudinal inferior y esplenio del cuerpo calloso, lo que implica disminución en la capacidad de conexión inter estructural, resultando en menor velocidad de procesamiento de información y aumento en la carga de lesión cerebrovascular, dando origen al deterioro cognitivo asociado a diabetes. [20, 21] Estos daños tienen una evolución más rápida en pacientes con mal control metabólico, aquellos con otras complicaciones relacionadas a daño microvascular y pacientes de entre 40-64 años. [17] Por otro lado, las alteraciones en las vías de señalización insulínica contribuyen en la sinaptogénesis y la remodelación sináptica, por lo que su afectación impacta las capacidades de aprendizaje y memoria de los individuos. [22] 

El panorama completo

El descubrimiento de estas alteraciones son relativamente recientes, generando cada vez más preocupación y un replanteamiento de la problemática que representa esta enfermedad. El público general tiene un entendimiento muy reducido del verdadero peligro que esta enfermedad representa, no consta únicamente de un control de azúcar en la sangre, sino que implica complicaciones a nivel sistemática que afectan la gran mayoría del cuerpo, y tienen una evolución mucho más agresiva en pacientes con un mal control metabólico, que suelen ser personas en situaciones vulnerables, es por esto que es importante informar a las personas del espectro completo de este tipo de enfermedades crónicas con prevalencia tan alta. El primer paso es la prevención, pero pasado este punto, se debe de tener un enfoque de tratamiento amplio, abordando tanto causas (el control glucémico) como consecuencias es por ello, que se han buscado propuestas farmacológicas dirigidas a reducir los efectos de la DM2 sobre el deterioro cognitivo.

Referencias

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