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O problema

O diabetes é uma das doenças mais prevalentes na população mundial atualmente. Na última década, sua prevalência aumentou em todo o mundo e estima-se que 463 milhões de adultos são diabéticos; se essa tendência continuar, até 2045 estima-se que 700 milhões de adultos sofrerão dessa condição. [1] O aumento no número de casos pode ser atribuído a uma maior incidência de fatores de risco, como o estilo de vida sedentário, o consumo de dietas com alta densidade energética provenientes de carboidratos simples, obesidade e o aumento na expectativa de vida. [2] O Diabetes Mellitus (DM) é definido como um conjunto heterogêneo de patologias endócrinas cuja característica principal é a hiperglicemia secundária à alteração na produção de insulina ou à resistência dos tecidos periféricos à sua ação. Está dividido em diferentes tipos, Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) e Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). [3] O DM tem um impacto negativo na qualidade de vida daqueles que o padecem, pois está associado a complicações agudas que podem ter consequências neurológicas permanentes ou colocar a vida em risco; também possui complicações crônicas micro e macrovasculares secundárias ao depósito de metabolitos da glicose e ao dano inflamatório, sendo as mais frequentes a retinopatia diabética, nefropatia, polineuropatia diabética e a lesão vascular generalizada. Recentemente, o deterioro cognitivo secundário ao diabetes foi estudado e reconhecido como uma complicação crônica resultante do descontrole metabólico. [1]

No DM2, desenvolvem-se complicações micro e macrovasculares secundárias à exposição crônica do tecido à hiperglicemia. [1] O principal fator que promove essas complicações é o dano vascular generalizado, causado pela acumulação de metabolitos da glicose e pelo dano ao endotélio resultante do estado de inflamação crônica devido à glucotoxicidade. Essas alterações endoteliais estão relacionadas a problemas de aprendizagem, memória, atenção e eventual desenvolvimento de demência em pacientes com DM2. [4] 

O que é a memória?

Para entender exatamente quais problemas o DM2 está causando na memória e no aprendizado, primeiro precisamos entender o que é a memória do ponto de vista fisiológico. A memória pode ser definida como o processo envolvido na aquisição, armazenamento, codificação e recuperação de informações. Portanto, é uma função cognitiva essencial para a sobrevivência de um organismo e para a manutenção de uma boa qualidade de vida. Embora haja vários neurotransmissores envolvidos na função da memória, foi observado que o sistema catecolaminérgico está associado de maneira importante com condições patológicas relacionadas a um déficit de memória. As principais vias catecolaminérgicas neuronais se originam dos corpos celulares de neurônios dopaminérgicos localizados no mesencéfalo. Estas se dividem em 3 grupos: nigroestriatal, mesocorticolímbico e tuberohipofisário. A maior parte da dopamina cerebral é encontrada no corpo estriado, originando-se na substância negra, que está envolvida no controle do comportamento motivado e nos aspectos procedimentais do movimento. As principais fontes límbicas e corticais de dopamina são corpos celulares localizados na área tegmental ventral (ATV), que têm papéis essenciais nas funções cognitivas, como a regulação emocional, motivação e recompensa. Os corpos celulares de neurônios noradrenérgicos estão localizados no locus coeruleus (LC), localizado no piso lateral do quarto ventrículo. O LC inerva todas as regiões cerebrais, incluindo o prosencéfalo, o tronco encefálico, o cerebelo e as estruturas límbicas (como o hipocampo, a amígdala e o septo). As entradas catecolaminérgicas do LC e o ATV regulam vários aspectos da memória, desde a aquisição até a consolidação (estabilização relativa a longo prazo), a persistência da memória e a re-consolidação. [5]

Imagem 1. Imagem de um cérebro gerada com Meta IA

De maneira simples, a memória é principalmente dividida em curto e longo prazo. A memória de curto prazo, também conhecida como operativa ou de trabalho, é limitada e se desdobra em quatro partes principais: a agenda visoespacial, o armazenamento episódico, o loop fonológico e o sistema executivo. Isso refere-se principalmente à manutenção ativa de informações em um sistema especializado em integrar, controlar e regular o sistema da memória operativa. Por outro lado, a memória de longo prazo ou consolidação retém informações por muito mais tempo. Está implicada no reconhecimento consciente de lugares ou coisas. Além disso, abrange todo o conhecimento coletado ao longo da vida, utilizado em coisas como a linguagem. Finalmente, é caracterizada pelo armazenamento inconsciente de informações, como andar de bicicleta. [5]

Causas do déficit

Pacientes diabéticos têm um desempenho inferior na aplicação dos seis domínios cognitivos, que são: atenção complexa, funções executivas, aprendizado e memória, linguagem, habilidade viso-perceptiva e cognição social. [6] O maior déficit está nas áreas de processamento de informação, eficiência psicomotora, funções executivas e aprendizado verbal. [7] Foi relatado que, ao longo de sua vida, 44% dos pacientes diabéticos apresentarão problemas de atenção e 50% de memória; [6] esses déficits diminuem a qualidade de vida dos pacientes e têm um impacto econômico nas instituições de saúde encarregadas de fornecer atendimento, pois tendem a ser de caráter crônico e progressivo. [8] 

A associação do DM2 com obesidade e alterações metabólicas como a hipertrigliceridemia e a hipercolesterolemia também desempenha um papel importante no desenvolvimento do deterioro cognitivo. [9] O aumento nos adipócitos altera os sistemas de regulação da resposta a hormônios, induzindo a resistência tecidual à sua ação, especialmente no caso da leptina e da insulina. A resistência à leptina evita a sensação de saciedade, e a resistência à insulina evita a utilização adequada da glicose, gerando hiperglicemia. Essa disrupção hormonal tem um efeito a nível sistêmico, tornando a obesidade um fator predisponente para alterações em todos os sistemas, especialmente no SNC. [10] A hipertrigliceridemia e o alto consumo de ácidos graxos saturados desempenham um papel vital na ativação precoce das vias inflamatórias, pois essas moléculas lipídicas interagem com o receptor tipo toll 4 (TLR4) e ativam o gene de resposta primária à diferenciação mieloide (My88) [11], que leva à ativação do Fator nuclear Kappa B (NF-κB) nos astrócitos; este, por sua vez, promove a formação de citocinas pró-inflamatórias como a Interleucina-1β (IL-1β), o Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α) e a Interleucina-6 (IL-6), ocasionando uma alteração na expressão proteica e atentando contra a integridade da barreira hematoencefálica (BHE). [12] A inflamação neuronal está associada ao deterioro cognitivo, especialmente no que diz respeito ao aprendizado e à memória. O TNF-α é uma citocina importante gerada durante a neuroinflamação. Estudos anteriores indicaram que o TNF-α altera a memória dependente do hipocampo, incluindo o medo contextual e as memórias espaciais. O TNF-α regula negativamente a recuperação e a re-consolidação da memória dependente do hipocampo. [13] Este estado pró-inflamatório está associado a um aumento na formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) como resultado de um aumento na respiração mitocondrial e ao aumento na expressão da enzima NADPH oxidase. [14] Foi comprovado que essas alterações têm um impacto considerável no hipocampo, que é uma área cerebral chave para memória e aprendizado. [15] É possível que parte do déficit presente especificamente nesta área também esteja associado a um aumento nos níveis de Aβ secundário ao excesso de lipídios circulantes e às consequentes alterações na BHE. [16] 

Imagem 2: Diagrama representativo de deterioro cognitivo

Os altos níveis de colesterol LDL e os baixos níveis de colesterol HDL são fatores de risco para a presença de disfunção endotelial e alterações na perfusão tecidual, que resultam em mudanças estruturais a nível cerebral e induzem o desenvolvimento do deterioro cognitivo. [17] O colesterol HDL está implicado na remoção de depósitos endoteliais de lipoproteínas de baixa densidade no cérebro por meio da apolipoproteína E (APOE) e dos proteoglicanos heparano sulfato no espaço subendotelial da microvasculatura cerebral. Adicionalmente, as partículas de HDL têm capacidade inibitória sobre as partículas oxidadas de LDL em relação à relaxação arterial dependente do endotélio; além disso, impedem a expressão de moléculas de adesão endotelial induzidas por citocinas. [18]

Além dos desbalanceamentos moleculares, também podem ser identificados diversos graus de atrofia cerebral e mudanças extensas nas fibras brancas comunicantes em pacientes com DM2; esses são independentes da idade e estão relacionados aos anos de evolução da doença e ao controle metabólico. Quando comparados a sujeitos saudáveis, aqueles com DM2 apresentaram redução no volume cerebral total, de 0,5% até 2,0%, evidenciando um fenômeno de envelhecimento cerebral prematuro. [19]

Além disso, foi encontrado que o DM2 está associado à diminuição na espessura da córtex cerebral nos lobos frontal e temporal, no núcleo caudado e no putâmen. Isso impacta no desempenho visoespacial, na planificação motora e nas funções executivas. O grau de afetamento estará diretamente relacionado com o grau de atrofia em cada estrutura e pode correlacionar-se com o grau de descontrole metabólico do paciente. [20] 

Foram encontradas também anormalidades consistentes com mudanças na mielinização, independentes da idade. Essas mudanças induzem um aumento no nível de difusão média no fascículo uncinado, no fascículo longitudinal inferior e no esplênio do corpo caloso, o que implica uma diminuição na capacidade de conexão interestrutural, resultando em menor velocidade de processamento de informações e aumento na carga de lesão cerebrovascular, originando o deterioro cognitivo associado ao diabetes. [20, 21] Esses danos evoluem mais rapidamente em pacientes com mau controle metabólico, aqueles com outras complicações relacionadas ao dano microvascular e pacientes entre 40 e 64 anos. [17] Por outro lado, as alterações nas vias de sinalização insulínica contribuem para a sinaptogênese e a remodelação sináptica, portanto, sua afetação impacta as capacidades de aprendizado e memória dos indivíduos. [22] 

O panorama completo

A descoberta dessas alterações é relativamente recente, gerando cada vez mais preocupação e um reexame do problema que essa doença representa. O público geral tem uma compreensão muito reduzida do verdadeiro perigo que essa doença representa; não consiste apenas em um controle da glicose no sangue, mas envolve complicações a nível sistemático que afetam a grande maioria do corpo e têm uma evolução muito mais agressiva em pacientes com mau controle metabólico, que costumam ser pessoas em situações vulneráveis. É por isso que é importante informar as pessoas sobre o espectro completo deste tipo de doenças crônicas com tão alta prevalência. O primeiro passo é a prevenção, mas após esse ponto, deve-se ter um foco de tratamento amplo, abordando tanto as causas (o controle glicêmico) quanto as consequências; por isso, têm sido buscadas propostas farmacológicas direcionadas a reduzir os efeitos do DM2 sobre o deterioro cognitivo.

Referências

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3. 3. Classificação do diabetes mellitus. Genebra: Organização Mundial da Saúde; 2019.

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